Конструирование высокоспецифичных структурных фрагментов для фильтрации соединений с нежелательной активностью

##plugins.themes.bootstrap3.article.sidebar##

pdf
Опубликован: Nov 20, 2025
DOI: https://doi.org/10.18097/BMCRM00303
Ключевые слова:
in silico исследования; оценка вклада атомов; структурные фрагменты; молекулярные мишени; нежелательные лекарственные реакции

##plugins.themes.bootstrap3.article.main##

П.И. Савосина
Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича, 119121, Москва, Погодинская ул., 10
Д.С. Дружиловский
Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича, 119121, Москва, Погодинская ул., 10
Д.А. Филимонов
Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича, 119121, Москва, Погодинская ул., 10
В.В. Поройков
Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича, 119121, Москва, Погодинская ул., 10

Аннотация

Одним из основных направлений, используемых в медицинской химии для разработки лекарственных средств, является конструирование химических соединений с заданными свойствами. Изменение структурной формулы может быть использовано и для уменьшения количества нежелательных видов биологической активности, которые проявляет разрабатываемое вещество. Для оценки проявляемых видов активности сконструированной структуры широко используются различные in silico подходы, которые позволяют уменьшать финансовые и временные затраты на исследование потенциально небезопасных веществ. Однако применение многих алгоритмов компьютерной оценки требует наличия сбалансированных обучающих выборок, содержащих достаточное количество отрицательных и положительных примеров, т.е. информации о структурных формулах веществ, не обладающих и обладающих требуемым видом активности. В случае невозможности использования стандартных прогностических подходов методом выбора может стать оценка наличия/отсутствия структурного фрагмента, ассоциированного с конкретным биологическим эффектом. Для конструирования таких фрагментов мы разработали метод, основанный на оценке вклада отдельных атомов с учетом их ближайшего окружения в проявление конкретного вида биологической активности. Применимость разработанного метода в решении практических задач, возникающих в ходе поиска новых лекарственных средств, была продемонстрирована с использованием информации о молекулярных мишенях, ассоциированных с развитием широкого спектра нежелательных лекарственных реакций. Дополнительное сравнение cформированных фрагментов с известными данными об участках структур молекул, ответственных за связывание с молекулярными мишенями, не только подтверждает надежность нашего метода, но и указывает на то, что он может быть использован для определения функционально важных структурных участков соединений, взаимодействующих с молекулярными мишенями без разрешенной трехмерной структуры.

##plugins.themes.bootstrap3.article.details##

Как цитировать
Савосина P., Дружиловский D., Филимонов D., & Поройков V. (2025). Конструирование высокоспецифичных структурных фрагментов для фильтрации соединений с нежелательной активностью. Biomedical Chemistry: Research and Methods, 8(4), e00303. https://doi.org/10.18097/BMCRM00303
Выпуск
Том 8 № 4 (2025): Принято в печать
Раздел
ПРОТОКОЛЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ, ПОЛЕЗНЫЕ МОДЕЛИ, ПРОГРАММЫ И СЕРВИСЫ

Библиографические ссылки

  1. Pennington, L.D., Hesse, M.J., Koester, D.C., McAtee, R.C., Qunies, A.M., Hu, D.X. (2024) Property-Based Drug Design Merits a Nobel Prize. Journal of Medicinal Chemistry, 67(14), 11452–11458. DOI
  2. Jenkinson, S., Schmidt, F., Rosenbrier Ribeiro, L., Delaunois, A., Valentin, J.P. (2020) A practical guide to secondary pharmacology in drug discovery. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 105, 106869. DOI
  3. Lynch, J.J. 3rd, Van Vleet, T.R., Mittelstadt, S.W., Blomme, E.A.G. (2017) Potential functional and pathological side effects related to off-target pharmacological activity. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 87, 108–126. DOI
  4. Dey, S., Luo, H., Fokoue, A., Hu, J., Zhang, P. (2018) Predicting adverse drug reactions through interpretable deep learning framework. BMC Bioinformatics, 19(Suppl 21), 476. DOI
  5. Druzhilovskiy, D.S., Stolbov, L.A., Savosina, P.I., Pogodin, P.V., Filimonov, D.A., Veselovsky, A.V., Stefanisko, K., Tarasova, N.I., Nicklaus, M.C., Poroikov, V.V. (2020) Computational Approaches To Identify A Hidden Pharmacological Potential In Large Chemical Libraries. Supercomputing Frontiers and Innovations, 7(3), 57-76. DOI
  6. Savosina, P., Druzhilovskiy, D., Filimonov, D., Poroikov, V. (2024) WWAD: the most comprehensive small molecule World Wide Approved Drug database of therapeutics. Frontiers in Pharmacology, 15, 1473279. DOI
  7. Filimonov, D., Druzhilovskiy, D., Lagunin, A., Gloriozova, T., Rudik, A., Dmitriev, A., Pogodin, P., Poroikov, V. (2018) Computer-aided Prediction of Biological Activity Spectra for Chemical Compounds: Opportunities and Limitations. Biomedical Chemistry: Research and Methods, 1(1), e00004. DOI
  8. ChemAxon. Cross-product documentation. Document formats. Marvin Documents – MRV. Retrieved October 16, 2025, from: https://docs.chemaxon. com/display/docs/formats_marvin-documents-mrv.md
  9. PubChem database. Retrieved October 1, 2025, from: https://pubchem.ncbi. nlm.nih.gov/
  10. PubChem database. Table of Contents. BioAssay Results. Retrieved October 1, 2025, from: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ classification/#hid=72&search=BioAssay+Results
  11. Smolinska, S., Antolín-Amérigo, D., Popescu, F.D. (2023) Bradykinin Metabolism and Drug-Induced Angioedema. International Journal of Molecular Sciences, 24(14), 11649. DOI
  12. Weissman, S., Aziz, M., Perumpail, R.B., Mehta, T.I., Patel, R., Tabibian, J.H. (2020) Ever-increasing diversity of drug-induced pancreatitis. World Journal of Gastroenterology, 26(22), 2902–2915. DOI
  13. Macías Saint-Gerons, D., Bosco Cortez, F., Jiménez López, G., Castro, J.L., Tabarés-Seisdedos, R. (2019) Cataracts and statins. A disproportionality analysis using data from VigiBase. Regulatory Toxicology and Pharmacology : RTP, 109, 104509. DOI
  14. Safitri, N., Alaina, M.F., Pitaloka, D.A.E., Abdulah, R. (2021) A Narrative Review of Statin-Induced Rhabdomyolysis: Molecular Mechanism, Risk Factors, and Management. Drug, Healthcare and Patient Safety, 13, 211–219. DOI
  15. Zeng, W., Deng, H., Luo, Y., Zhong, S., Huang, M., Tomlinson, B. (2025) Advances in statin adverse reactions and the potential mechanisms: A systematic review. Journal of Advanced Research, 76, 781–797. DOI
  16. Guggina, L.M., Choi, A.W., Choi, J.N. (2017) EGFR Inhibitors and Cutaneous Complications: A Practical Approach to Management. Oncology and Therapy, 5, 135–148. DOI
  17. Izzedine, H., Perazella, M.A. (2017) Adverse kidney effects of epidermal growth factor receptor inhibitors. Nephrology, Dialysis, Transplantation : Official Publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, 32(7), 1089–1097. DOI
  18. Kapur, S., Zipursky, R., Jones, C., Remington, G., Houle, S. (2000) Relationship between dopamine D(2) occupancy, clinical response, and side effects: a double-blind PET study of first-episode schizophrenia. The American Journal of Psychiatry, 157(4), 514–520. DOI
  19. Ehlert, F.J., Pak, K.J., Griffin, M.T. (2012) Muscarinic agonists and antagonists: effects on gastrointestinal function. Handbook of Experimental Pharmacology, 208, 343–374. DOI
  20. Lin, S., Kajimura, M., Takeuchi, K., Kodaira, M., Hanai, H., Kaneko, E. (1997) Expression of muscarinic receptor subtypes in rat gastric smooth muscle: effect of M3 selective antagonist on gastric motility and emptying. Digestive Diseases and Sciences, 42(5), 907–914. DOI
  21. Cao, Y., Jiang, T., Girke T. (2008) A maximum common substructure-based algorithm for searching and predicting drug-like compounds. Bioinformatics (Oxford, England), 24(13), i366–i374. DOI
  22. Scott, C., Dodson, A., Saulnier, M., Snyder, K., Racz, R. (2022) Analysis of secondary pharmacology assays received by the US Food and Drug Administration. Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 117, 107205. DOI
  23. Huggins, D.J., Venkitaraman, A.R., Spring, D.R. (2011) Rational methods for the selection of diverse screening compounds. ACS Chemical Biology, 6(3), 208–217. DOI
  24. Zheng, W., Tian, E., Liu, Z., Zhou, C., Yang, P., Tian, K., Liao, W., Li, J., Ren, C. (2022) Small molecule angiotensin converting enzyme inhibitors: A medicinal chemistry perspective. Frontiers in Pharmacology, 13, 968104. DOI
  25. Patel, K.B., Heppner, D.E. (2025) Lazertinib: breaking the mold of thirdgeneration EGFR inhibitors. RSC Medicinal Chemistry, 16(3), 1049–1066. DOI
  26. Sutanto, F., Konstantinidou, M., Dömling, A. (2020) Covalent inhibitors: a rational approach to drug discovery. RSC Medicinal Chemistry, 11(8), 876–884. DOI
  27. Damghani, T., Chitnis, S.P., Abidakun, O.A., Patel, K.B., Lin, K.S., Ouellette, E.A., Lantry, A.M., Heppner, D.E. (2025) Profiling and Optimizing Targeted Covalent Inhibitors through EGFR-Guided Studies. Journal of Medicinal Chemistry, 68(16), 17917–17932. DOI
  28. Lin, J., He, Y., Ru, C., Long, W., Li, M., Wen, Z. (2024) Advancing Adverse Drug Reaction Prediction with Deep Chemical Language Model for Drug Safety Evaluation. International Journal of Molecular Sciences, 25(8), 4516. DOI